La causa de la enfermedad de Alzheimer: siete posibles hipótesis

Aunque hace años que se sugirió que la enfermedad de Alzheimer es causada por una proteína patológica, la famosa beta-amiloide, no son pocos los críticos con dicha hipótesis.

Hoy repasaremos hasta 7 posibles causas para la enfermedad de Alzheimer, y un estudio muy reciente que podría considerarse como una posible causa más, con matices.

Como siempre, os dejo algunos enlaces de interés, a todos los estudios de las posibles causas de la enfermedad de Alzheimer:

Teoría clásica (beta-amiloide) https://doi.org/doi:10.1038/nature04533 

Enfermedad autoinmune https://dx.doi.org/10.2174/1567205018666211202141650 

Enfermedad mitocondrial https://doi.org/10.1016/j.mito.2022.05.001 

Enfermedad post-infecciosa https://doi.org/10.4103/1673-5374.339476

Enfermedad periodontal https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/prd.12429 

Acúmulo de metales https://www.mdpi.com/2218-273X/12/5/714 

Alzheimer por contagio https://www.nature.com/articles/s41591-023-02729-2

BONUS: nuevo estudio sobre la enfermedad de Alzheimer y sus proteínas patológicas https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2666379124003835

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Hola, y bienvenidos un día más a la consulta del doctor Méndez. Yo soy Roberto Méndez, médico de familia y especialista en nutrición clínica deportiva, y en ciencias del deporte. Como ya sabéis, aquí hablamos de medicina, de nutrición, de deporte o de una mezcla de tantas. Hoy será un poco de mezcla de tantas, pero más centrados en la salud. Hoy volveremos a hablar sobre el Alzheimer, pero no sobre el estilo de vida, nutrición, deporte y demás que suelen afectar al Alzheimer según las últimas evidencias, sino las posibles causas del Alzheimer.

Se suele creer que hay una única causa, que es la acumulación de proteína beta-amiloide, que es una proteína patógena en el cerebro, pero se está viendo últimamente que no es tan fácil. De hecho, hoy os traigo hasta siete posibles hipótesis sobre el origen del Alzheimer, algunas más llamativas que otras, algunas con más evidencia que otras, pero todas muy llamativas en general. Sobre todo, la última es la que más me llamó la atención porque creía que era no era posible y y sí que lo es. Entonces, hoy repasemos un poco todo. Esto era un posible artículo que tenía que escribir para el periódico, para español, al final optamos por otra opción, pero como me pareció muy interesante el tema, me lo guardé y dije, esto me da para capítulo de podcast porque creo que puede ser de interés en general.

Entonces, empecemos por el principio. La carrera por tratar el Alzheimer, por descubrir su origen, cómo prevenirlo, cómo curarlo, cada vez se está volviendo más competitiva, pero la realidad es que seguimos sin saber cómo sucede esta enfermedad neurodegenerativa. Ya en el año dos mil seis, patógena, la beta amiloide, sería la causante de del Alzheimer como tal. Poco a poco hemos ido viendo que esto no solo no sería la causa, sino que padece más una consecuencia o un mal colateral, por llamarlo de alguna forma. Eso estoy el elocurando un poco, porque si si me oyese alguno de mis profesores de la carrera me me tiraría, pero es lo que está viendo poco a poco Colo Studios.

¿Y por qué digo esto? Pues porque están saliendo muchos tratamientos muy prometedores, muy centrados en la proteína betamiloide, y la verdad es que no están funcionando tan bien como se creía. Por ejemplo, en el año dos mil veintiuno, la administración de de alimentos y medicamentos de Estados Unidos aprobó un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la proteína betaminloide como tratamiento, pero los datos eran incompletos y contradictorios, y la verdad es que se ha visto que no debería de ser aprobado, que no no tiene el efecto que se creía. De hecho, el estudio que comentaba de Nature de dos mil seis, donde se comentaba el tema de que los mil seis, donde se comentaba el tema de que la proteína beta vinoide y su acumulación serían la la la causa de la enfermedad, luego se ha visto que podía haber algún fallo en en los datos, y se llevó a a referir que los datos que se usan en este estudio podían haber sido incluso inventados. Así que cuidado con esto, porque poco a poco estamos viendo que teorías o hipótesis que teníamos como lo top resulta que no se basan en datos que no toca, ¿vale?

Entonces, ¿por qué seguimos centrándonos en la tamiloide? Pues porque en medicina cambiar algo que se cree que es inamovible es muy complicado. Durante años se ha intentado encontrar muchos tratamientos para Alzheimer, esto ya se ha publicado recientemente en End the Conversation, donde uno de los investigadores principales de un estudio reciente, de dos mil veintidós, ha ha hecho un poco de repaso, ¿no? De todas las posibles causas y de la que ellos crean, su equipo de investigación, que podría ser la causa real, pero, como os digo, hoy os hablaré de siete. De momento hemos visto una, que es la acumulación de proteína beta-amiloide, y lo que se ha hecho durante estos años, realmente, con los tratamientos y con las los métodos preventivos, es evitar la formación de grupos de proteína beta-amiloide del cerebro.

Se podría decir que hemos caído en un estancamiento, como comentan en este artículo, porque nos hemos dedicado, bueno, los investigadores se han dedicado, yo no he participado nada de esto, a centrarse en la beta-amiloide, evitar su acumulación, evitar su producción, la beta-amiloide paga todo. Pero, igual, estábamos equivocados, que es lo que dice este investigador. En este caso, su laboratorio, que se encuentra en la Universidad de Toronto, lo que cree es que la la acumulación de betamiloide no es una causa, sino una consecuencia de lo que es la enfermedad, y su teoría sería que la enfermedad de Alzheimer sería, en realidad, una enfermedad autoinmune, como lo son otras que conocemos, por ejemplo, la diabetes tipo uno, es una enfermedad autoinmune, que lo que pasa es que el propio organismo ataca a las células de Langgerhans, del páncreas, de ahí que se necesita insulina de por vida, diferente a diabetes tipo dos, donde se produce una resistencia y a la insulina y una intolerancia a la glucosa. Luego también está la artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune reumática a nivel articular muy conocida, donde los anticuerpos del propio organismo atacan al propio al propio sistema corporal y produce el dolor articular, esto a grosso modo, esto es mucho más complicado, ¿vale?

Y en este caso, en durante los últimos treinta años de investigación, este grupo de investigadores de Toronto se han focalizado en que el Alzheimer podría ser una enfermedad autoinmune y tiene bastante sentido, ¿vale? Ya no piensan que que la enfermedad es principalmente el cerebro, sino que el Alzheimer es un trastorno del sistema inmunológico del cerebro, o sea, los síntomas que acabarían a nivel cerebral no empezarían ahí, sino que sería la consecuencia final. El sistema inmune se encuentra en todo el organismo, como nos recuerdan. Es un conjunto de células y moléculas que trabajan en armonía para proteger a al organismo de invasores. Cuando una persona tropieza y se cae, el sistema inmune ayuda a reparar los daños, es la cicatrización.

Eso sería una de tantas cosas que hace el sistema inmune. Cuando subimos una infección, ya sea viral o bacteriana, el sistema lucha contra las microbios. El en el cerebro se hace lo mismo, lo que pasa es que el cerebro es más delicado. Si hay un traumatismo craneal, el sistema inmune se activa para ayudar a repararlo. Cuando hay bacterias el sistema inmune contraataca, pero si el sistema funciona mal tenemos un problema.

En este caso, estos investigadores lo que creen es que la beta-minofide no es una proteína anormal, sino que es una molécula que se produce de forma normal y forma parte del sistema inmune cerebral, se supone que tiene que estar ahí. Cuando se produce un traumatismo cerebral o hay bacterias, la betaminiloide es un factor clave para la respuesta inmune cerebral, y aquí es donde empieza el problema. Debido a las similitudes entre las moléculas de grasa que forman las membranas bacterianas y las membranas de las células cerebrales, que, de hecho, hay la la mielina, por ejemplo, es una capa de grasa que recubre el el el las el tejido cerebral, esto a grosso modo, insisto, pues con el tiempo la betamiloide deja de de reconocer la diferencia entre las bacterias y las células cerebrales, y ataca por error al sistema cerebral. Esto es lo que dicen estos investigadores. Esto conduce a una pérdida crónica y progresiva de la función cerebral, cosa que tendría sentido, porque el Alzheimer, como hemos visto muchos estudios que hoy no os he traído, porque si no, no acabamos nunca, se puede predecir con diez y veinte años en antelación, según algunas investigaciones.

Eso quiere decir que es de hoy para mañana, es una cosa que se va produciendo poco a poco de forma progresiva y crónica. Y, finalmente, se produce la demencia, todo porque el sistema inmune no diferenciaría entre bacterias y células cerebrales, insisto, según esta teoría, esta hipótesis, perdón. Cuando se considera un ataque mal dirigido al sistema inmune contra el cerebro, la enfermedad de Alzheimer surge como enfermedad autoinmune. Como ya he comentado antes, existen muchas enfermedades autoinmunes que seguimos sin saber cómo se originan, como una artritis reumatoide, donde los anticuerpos sí que, o los anticuerpos monoclorales, en este caso, sí que funcionan, pero el cerebro es un órgano muy especial y muy distinto al resto. De hecho, es como la estructura más compleja conocida.

En en el modelo de Alzheimer de enfermedad autoinmune, la beta amiloide, la proteína patológica, patológica en teoría, ayudaría a proteger y reformar el sistema inmune, pero también juega un proceso crucial cuando falla. Esto es como todo, ¿no? Cuando un sistema va bien, todo va genial, pero cuando el sistema falla hay alguna pieza que es crucial y que es la que más hace fallar el sistema. Pues en la enfermedad de Alzheimer, este esta pieza clave sería betamiloide, pero no sería la causante como tal, sino que sería la la que más fallaría o cuyas consecuencias serían más llamativas. Aunque los medicamentos que se usan convencionalmente como tratamiento de enfermedades autoinmune no padecen funcionar en el Alzheimer, estos investigadores creen que apuntar a otras vías de regulación inmunológica en el cerebro llevarían a enfoques nuevos y efectivos.

Pero esta no sería la única teoría, llevamos dos, la betamiloide sería primera enfermedad autoinmune la segunda. Pero hay otras teorías, por ejemplo, no les explicaré todas, hay un par que explicaré porque me me llaman especialmente atención, pero las otras son un poco más rebuscadas y complejas como para explicarlas hoy, y no no me parecen tan tan de interés, por decirlo de alguna forma, porque están poco estudiadas también, ¿vale? Algunos científicos, por ejemplo, creen que el Alzheimer sería una enfermedad secundaria a las estructuras celulares llamadas mitocondrias, son las fábricas de energía de cada célula. Las mitocondrias son orgánulos celulares que convierte el oxígeno del aire que respiramos y la glucosa de los alimentos en energía, y eso es lo que hace que funcione la célula. Si mondina la célula, todas las células se unen y hacen que funcione el tejido y el sistema y demás, ¿vale?

Entonces, si a nivel mitocondrial se fastidia algún orgánulo como es la mitocondria, que, de hecho, hay diferentes enfermedades mitocondriales conocidas que funcionan así, que de momento no suelen tener cura como tal, en el en la enfermedad de Alzheimer, si la mitocondria de la célula cerebral deja de funcionar correctamente, progresivamente se va produciendo enfermedad. Esto sería una teoría. Luego, por ejemplo, otros investigadores creen que sería el resultado final de una infección cerebral. El el cerebro en algún momento de la vida sufriría algún tipo de infección, se recuperaría, porque si no se recupera, ya sabéis que una infección cerebral puede ser letal, una meningitis puede ser fatal, pero, en este caso, se recuperaría, pero la recuperación acarrearía que poco a poco esa inflamación fuese dando consecuencias. Luego, habrían otras teorías que hablarían de que la enfermedad periodontal, es decir, el microbioma que se encuentra a nivel oral, sería colaborador al menos o, incluso, causante a enfermedad Alzheimer.

Se ha especulado que la que la diseminación de de microorganismos orales en el tejido cerebral o la inflamación sistémica de bajo grado tiene algún papel en la enfermedad de Alzheimer. De hecho, en este caso, el estudio que os enlazo, os he enlazado todos los estudios por si acaso tenéis interés, todos. La verdad es que algunos sí que son bastante interesantes, y se ha visto también en otros estudios que no os he traído hoy, que el microbioma intestinal, intestinal y no oral intestinal, también tendría cierta relación con enfermedades cerebrales como el Parkinson y también el Alzheimer, ¿vale? En este caso, el que os enlazo tiene habla de la Porfilonas gingivalis, que es una bacteria que se encuentra de forma natural en en la en el microbioma oral, y lo que se vio en el estudio es que, tras realizar biopsias cerebrales post mortem a a pacientes que habían de habían sufrido enfermedad de Alzheimer, se vio que la pe gingivalis se encontraba a nivel cerebral y no solo a nivel perio oral. Y muchos estudios en animales subrayan que esta bacteria tiene potencial para inducir alteraciones similares a la enfermedad de Alzheimer.

Como digo, es algo que está estudiando, es una teoría, una hipótesis más dentro de todas las que estoy explicando hoy. Llegamos ya con esta cinco, ¿vale? Recordemos, betamiloide, enfermedad autoinmune, enfermedad mitocondrial, enfermedad postinfciosa cerebral y enfermedad periodontal. ¿Cuáles son las horas dos? Pues la sexta sería una acumulación de metales pesados o, en este caso, una alteración de regulación cerebral de los regulación cerebral de los metales.

Es el estudio que os he enlazo, por ejemplo, habla de la alteración de la regulación del hierro, que podría tener un papel en envejecimiento y en la patogenicidad de algunas enfermedades neurodegenerativas, como sería el caso de la enfermedad de Alzheimer. En este caso, como sería el caso de la enfermedad de Alzheimer. En este caso, hablan de falta de regulación del hierro, pero ya sabemos que existen otras enfermedades donde la falta de regulación de de metales necesarios para la vida, como, por ejemplo, el cobre, también producen enfermedades cerebrales, como es el caso de la enfermedad de Wilson. Y luego se está estudiando, esto aún no está del todo completo, pero la acumulación de metales pesados patógenos, por ejemplo, el plomo o el cadmio, también se está estudiando como potenciales causantes de enfermedad. Tanto el hierro como el cromo, por ejemplo, son necesarios para la vida, el cobre también, pero el cadmio y el plomo no lo son.

Entonces, si se acumulan, por ejemplo, o o el mercurio, por ejemplo, también causa enfermedad cerebral, que hemos hablado de él en el consumo de pescado, todas estas acumulaciones poco a poco durante la vida, progresivamente, ya sea a nivel de alimentación o de forma indirecta a través de de los suelos, porque el suelo hace que que el metal pesado se acumule en alimentos que posteriormente acabamos consumiendo los humanos, o en el caso del mercurio, por bioacumulación en los peces grandes, combinábamos los peces pequeños, y nosotros nos comemos a los peces grandes. Entonces, al final, cuando ya llevamos muchos años consumiendo esos metales pesados de formas más o menos indirectas, la acumulación de los mismos pueden acabar dando problemas. Como digo, es algo que se está investigando todavía, Entonces, tampoco os puedo decir mucho más porque aún hay falta de datos, pero son algunas de las potenciales causas, tanto de enfermedad de Alzheimer como de otros trastornos neurodegenerativos. Y la última causa, que es la que más me llamó la atención, porque yo creía que esto era imposible, pues no lo es, ¿vale? Que sería el Alzheimer por contagio.

Y diréis, esto no es posible, pues lo es porque os voy a ir a enlazar el estudio también publicado en Nature, y se ha visto que el, este, en este caso, son solo cinco pacientes que fueron tratados con hormona de crecimiento extraída de cadáveres, y lo que pasó es que, cuando se extrajo esta hormona de crecimiento, se extrajeron más cosas que no se querían extraer, ¿vale? Entonces, según describe el el estudio publicado en Nether Medicine, los pacientes tratados con hormonas de crecimiento de cadáveres adquirieron enfermedad de Alzheimer al ser tratados con con, no solo por el tema proteína, o sea, la proteína como tal, la, bueno, la hormona como tal, perdón, la hormona de crecimiento no fue la que causó el Alzheimer, sino que se llevaron consigo proteínas anómalas, ¿vale? Esta práctica ya no se hace hoy en día, se interrumpió a mediados de los años ochenta cuando se detectó que la hormona extraída podía transmitir priones, las proteínas anómalas, responsables de la enfermedad de Kreuzel Jacob, conocida como la enfermedad de las vacas locas, ¿vale? Entonces, ¿qué pasa? Que, en este caso, los pacientes que tenían entre treinta y cinco y cincuenta y cinco años cuando empezaban a sufrir los síntomas propios del Alzheimer, no padecía que tuviera Alzheimer, ¿vale?

Cuando tienes treinta y ocho años, lo primero que se busca no es Alzheimer. Al ser tan jóvenes para la enfermedad, se examinó todo, a ver qué pasaba aquí, se hizo un estudio historial clínico, se examinó el ADN, a ver qué pasaba aquí, alguna malformación genética, alguna alteración a nivel génico como tal. Y resultó que las cinco personas analizadas habían recibido hormonas de crecimiento extraída de cadáveres, y el análisis genético descartó que tuviera ninguna mutación especial para sufrir Alzheimer. Y en estudios previos sobre muestras de embriones transmitidos por el uso de esta hormona, ya se vio que contenían proteínas amiloides anómalas. Y en ensayos con ratones demostró que con estas, o sea, las botellas que se detectaron en esos pacientes se inyectaban a ratones y se vio que provocaban neuropatías.

Entonces, se puede transmitir el Alzheimer por contagio, pero no una persona con Alzheimer lo contagia a otra, ¿vale? En este caso fue porque de forma indirecta, sin querer, evidentemente, cuando se extrajo la hormona de crecimiento de estos cadáveres, se llevaron consigo proteínas anómalas, en este caso betamiloide mal plegada, o sea, ya era una betamiloide patógena y llegó a producir la enfermedad. Esto lo que hace es colaborar en que pensemos que la betamiloide puede ser causante del Alzheimer como tal por sí sola, porque según ese estudio lo sería, pero claro, en este punto, en ese estudio en particular, con cinco pacientes solo, la beta-milioid ya estaba anómala, ya era patógena. ¿Qué pasa con la beta-milioid que no es patógena? Eso es lo que dice la hipótesis de que el Alzheimer acemesis es una enfermedad autoinmune.

Entonces, aquí hay mucho que estudiar todavía, ¿vale? Y luego ya para para terminar, este estudio se ha publicado hace muy poquito, en el momento de de de publicar este podcast creo que no era ni una semana que se publicó, y lo que se sostiene es que las placas de beta amiloide serían, de nuevo, un efecto secundario en lugar de la causa, pero en los estudios en en en este caso el estudio, en estudios en laboratorio sugieren que la beta meloide no dañaría directamente a las células cerebrales y, de hecho, por por este motivo los tratamientos no tenían efecto, sino que habría algo más. Los bioquímicos de la Universidad Emory Journal-Evitz y Erik Dahmer, y sus colegas se encontraron evidencia de que otras proteínas que se acumulan junto a la beta hemiloide serían las responsables de los síntomas. O sea, la beta hemiloide no sería la causante como tal, pero actuaría como andamio, o sea, como base, para que otras moléculas se o sea, como base para que otras moléculas se uniesen a ella, ¿vale? Que y acabarían provocando entre todas las alteraciones, o sea, la beta-amiloide por sí sola no sería patógena, pero uniéndose a otras sí que sería patógena, uniéndose a otras moléculas que, o sea, se asociarían con ella a modo andamio.

Entonces, el equipo comparó las combinaciones proteínas en modelos de Alzheimer de ratones a lo largo del tiempo con datos humanos. Algunos de datos humanos tenían Alzheimer, otros tenían placas en el cerebro, pero no tenían la enfermedad, y se identificaron más de veinte proteínas que se acumularon junto a la betamiloide, tanto en ratones como en humanos. Muchas de las proteínas son moléculas de señalización, lo que llamaríamos transmisores, pero si quedan atrapadas en las placas es probable que acaben produciendo daños porque empiezan a enviar señales en lugares equivocados, o sea, se quedan en un sitio cuando deberían estar en otro. De nuevo, el sistema falla, pero no porque falle la betamiloide, no por su acumulación, sino porque esto es una cosa indirecta para que el sistema empiece a fallar. Y nada, creo que esto es todo lo que os quería contar por hoy, son siete hipótesis diferentes para el Alzheimer, seguramente habrá más.

Yo he reunido siete, que ya me parecen bastantes, creo que era interesante darle un poquito de repaso. Espero no haberme dejado nada de interés. De todas maneras, insisto, os voy a dejar todos los artículos originales de todas las el estudio de Nature publicado en dos mil seis, hasta esta última, que también se ha publicado en Nature sobre el tema de la de la alteración de las proteínas alrededor de la betamiloide. Esta no la he contado como posible causa, sería una octava causa, porque como también tiene que ver con la beta-amiloide y demás, es un poco rebuscado llamarla octava causa, pero podría serlo. Y nada, como siempre, si veis esto se colgará en YouTube, y si lo queréis escuchar, a partir de Quoonda, en todas las plataformas de podcast podéis escucharlo, en iVoox, en Apple Music, en Amazon Podcast, en Spotify, en un podcast cast, en la que queráis.

Nos vemos y nos escuchamos en siguientes episodios. Hasta la próxima.