Ciencia vs Cancer - Joan Seoane

Una conversación con Joan Seoane, investigador del VHIO que sigue la que mantuvimos en el primer episodio de Ciencia vs. Cáncer, la serie documental que he estrenado recientemente en CaixaForum+ y que puedes ver en streaming gratuitamente en este enlace https://caixaforumplus.org/c/ciencia-vs-cancer

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Joan, gracias por hacer este este tercer tiempo conmigo en el en el podcast. Es un es un gusto. ¿Qué tal? ¿Has visto el el episodio?

Sí, sí, lo he visto, me ha gustado mucho, está muy bien.

Qué guay. Bueno, precisamente, porque hay bastantes personas que han visto este episodio de ciencia contra el cáncer, les ha encantado, pero quieren más, porque les gusta la parte de obligación científica, agradezco estos minutos que que tomamos ahora contigo. La idea es profundizar en en los aspectos más técnicos, aunque lo intentaremos hacer disponible, fácil para para un público general, ¿no? Podrías primero recordarnos de una manera así un sumario breve, ¿cuál es la historia científica que cuentas en el en el episodio? ¿Qué pasa con Liz?

Sí, a ver, nosotros durante ya bastante tiempo estamos focalizados en lo que es el tumor cerebral, con la finalidad de mejorar el tratamiento del tumor cerebral. Recuerda que el tumor cerebral es uno de los tumores más, puede ser uno de los tumores más agresivos, y realmente necesitamos más y mejores fármacos. Para ello lo que hacemos es intentar estudiar el tumor de los pacientes. Sabemos que el cáncer es heterogéneo, cada tumor es diferente y por tanto, si quieres entender cómo funciona ese tumor, qué es lo que está fallando para poder arreglarlo, tienes que saber lo que pasa en un paciente concreto para hacer lo que nosotros llamamos medicina personalizada o medicina de de precisión. Entonces en este entorno, a través del estudio de los tumores cerebrales, vemos que hay cosas que están aberrantemente elevadas o aberrantemente disminuidas.

Y una de las cosas que que se había, una de las proteínas que estaba muy, muy elevada, es una proteína que se llama Lyft. Cuando ves una proteína que está muy elevada en un tumor, puede ser que sea un valle estándar que no haga nada, o puede ser que le dé una ventaja selectiva, que esté elevada que ayuda al tumor a progresar, que le da esa ventaja selectiva en el concepto Darwin, ¿no? Que que le da una un apoyo competitivo. Esto se corroboró por el hecho de que los tumores que tienen altos niveles del IF son más agresivos. Lo sabemos porque los tumores que tienen altos niveles del IF, los pacientes que los tienen tienden a tener una supervivencia inferior.

O sea, el Lyft es un factor de mal pronóstico. Cuando vimos esto dijimos, bueno, puede ser interesante saber qué está haciendo el lead. Y ahí nos nos atascamos bastante. La verdad es que no es no fue trivial, hasta que hicimos una cosa que a mí realmente me gusta mucho, que es salir de nuestro campo y estudiar temas en otro campo. El campo que que decidimos estudiar fue el de la embriogénesis.

Ahí es donde vimos que Lift tiene un papel importantísimo, porque de manera general sabemos que todos los mamíferos mamíferos tenemos un gran problema. Y es que un ser vivo tiene que integrarse en otro ser vivo, y eso genera una serie de problemas a nivel, por ejemplo, de cómo tiene que llegar los nutrientes, ¿no? La angiogénesis, cómo se tienen que generar nuevos vasos sanguíneos, cómo tiene que invadir el tejido de la madre. Pero uno de los grandes problemas que tienen es el sistema inmune. El embrión tiene proteínas antígenos del padre.

¿Cómo es que la madre no lo rechaza como exógenos, ¿no? Y

¿Qué pasa habitualmente con los trastantes de de órganos, no? ¿Cómo no va a pasar con una persona entera dentro de tu cuerpo?

Correcto. Entonces eso, ¿qué hace, qué pasa? Que en el momento de la implantación del embrión se genera una inmunosupresión local, eso quiere decir que se inhibe el sistema inmune de la madre localmente para que ese sistema inmune no ataque el embrión. Y eso, claro, para el cáncer es fabuloso, porque eso es un sistema, un escudo contra el sistema inmune que le va muy bien al cáncer. Entonces, el cáncer lo que hace es, no inventa la rueda, secuestra un mecanismo desarrollado por la evolución durante millones y millones de años para solucionar un problema de los mamíferos para su beneficio.

Entonces, hay tumores que de manera aberrante expresan esta proteína, Lyft, que protege al tumor del sistema inmune del paciente de la misma manera que el Lyft protege al embrión del sistema inmune de la madre. Cuando vimos esto que

me planteo es este es un gen, yo que soy intolerante a la lactosa, claro, los genes no siempre, no funcionan necesariamente toda la vida de todas maneras, ¿no? Cuando yo era pequeño podía tomar leche, y oye, ningún problema. De hecho, hasta hace pocos años podía tomar leche y no pasa nada. ¿Cuál cuál es la historia de Lyft en en la vida de cada persona, desde que es un ciboto hasta que se vuelve adulto? ¿Liv es un gen activo?

Lo de slip se regula, su expresión se regula básicamente de una manera muy muy general en dos momentos importantes. Uno, precisamente en la madre, en el momento de la implantación del embrión, y se induce por progesterona y y estrógenos, y también se vemos que se induce por inflamación. Procesos inflamatorios también pueden inducir la depresión de Lyft. Generalmente, en una persona normal, sana, los niveles de Lyft son muy bajos. Eso fue muy importante porque ya me estoy avanzando.

En el momento de que desarrollamos un fármaco que bloquea el IF, este IF, al no estar presente, pues el fármaco no es tóxico, y y eso nos fue muy bien para el desarrollo del fármaco.

Pero claro, me estás hablando de algo que también está activo cuando hay procesos inflamatorios, es decir, que tú o yo también podemos echar mano de Lyft en momentos concretos de de nuestra vida, ¿Qué qué riesgo tiene tiene eso? Tiene que ser delicado, ¿no? Buscar

Bueno, ahí ahí es donde estamos estudiándolo ahora. Mirar exactamente cuál es el papel del IF en este en este entorno y y qué pasa si lo bloqueas. El hecho es que nosotros hicimos un ensayo fase uno, un ensayo clínico fase uno, en donde precisamente se aborda el estudio de la posibilidad de que haya una toxicología asociada al bloqueo del y realmente no vimos nada. De hecho, tuvimos un problema de que, si quieres, te lo cuento. El problema es cuando tú tienes, haces un fase, un ensayo fase uno, lo que haces es, aumentas la dosis hasta que llega a tener toxicidad.

Eso es el maximum trollerated dos en inglés. Y luego bajas y dices esa es la máxima, la dosis máxima justo antes de que empiece la toxicidad. Nosotros hicimos ese proceso y fuimos aumentando la dosis y claro, no veíamos toxicidad. Entonces, empezamos a aumentar y decimos, oye, ¿cuándo paramos? Y eso que es una muy gran gran noticia, fue un problema, porque tienes que parar en algún momento.

Entonces, tuvimos que desarrollar otra tecnología para demostrar que estábamos bloqueando todo el DIF, de manera que es lo que nosotros llamamos target engagement. Saber que realmente el fármaco está bloqueando todo el y ya no ya no hace falta subir más los niveles de de este fármaco.

Sí, porque ¿qué es lo que podría estar pasando? ¿Que que el hígado sea maravilloso deshaciéndose de tu fármaco y nunca llegue a tener efecto? O sea ¿qué es lo que estás intentando probar?

Lo que quieres hacer es utilizar el mínimo cantidad de de fármaco para que tenga el máximo de eficacia, teniendo en cuenta que no hay toxicidad. ¿No? Y entonces lo que dijimos es, bueno, en el momento que bloqueas todo Lyft ya está, ya está bien y es así. Entonces llegamos a la dosis, que son mil quinientos miligramos cada tres semanas.

Por por cierto, Joan, ¿de qué? Porque el lead es tu tu Diana, tu target, pero pero ¿con qué estás haciendo la vida imposible, Alice?

Todo eso, cuando vimos que que el lead era fundamental para hacer ese escudo que protegía el tumor, dijimos, oye, hay que hay que eliminarlo como sea. Y una de las maneras que utilizamos generalmente en oncología, en medicina para eliminar proteínas, es utilizar anticuerpos, anticuerpos que son moléculas que normales que se utilizan el sistema inmune para bloquear cualquier cosa, bacterias, virus y otros, y lo utilizamos para bloquear esta proteína. Es una proteína que que se secreta, o sea, sale de la célula para tener un impacto en el sistema inmune y generamos un anticuerpo que se une a Lyft y bloquea su unión al receptor, de manera que de esta manera Lyft es es no es funcional. Eso tiene una ventaja porque un anticuerpo es un producto natural que tenemos todos, no es normalmente, no es tóxico. La desventaja es que es más caro de producción que, por ejemplo, un fármaco basado en una molécula orgánica que se produce mucho más fácil para producir un anticuerpo, lo tienes que hacer con células, haces células que producen anticuerpo, que se secreta, recoges el medio de las células, lo purificas y eso es lo que utilizas.

¿En qué punto estáis ahora? Tenemos esta conversación en mayo de de dos mil veinticuatro, dices que habéis hecho un fase uno. ¿Dónde está este fármaco basado en anticuerpos contra el?

Bueno, a ver, primero el el fármaco lo hicimos aquí en BIO, a través de una empresa que era una spin off de Bio, Bio participa en esa empresa, y con esa empresa hicimos el ensayo fase uno. En ese momento, AstraZeneca compra la empresa, y son ellos los que están desarrollando el fase dos. El fase dos ya necesitas eficacia, y ellos están haciendo diversos fase de ensayos clínicos fase dos. Uno focalizado en páncreas, otro focalizado en pulmón, seguramente harán otros. Yo estoy involucrado en esos ensayos, pero los los lidera la empresa.

¿Qué es lo que se busca? Eficacia, pero sobre todo una de las cosas más importantes es poder predecir qué pacientes se van a beneficiar de del bloqueo del IF. Si pensamos volviendo a la al principio de nuestra conversación, claro, los tumores son heterogéneos, hay que hacer medicina personalizada de precisión. Por tanto, es fundamental saber cuáles son los pacientes que se van a beneficiar del IF, porque eso es lo que hará que hagamos la medicina personalizada. Para eso tenemos necesitamos lo que nosotros llamamos marcadores, biomarcadores, que nos permiten saber este tumor sí, este tumor no.

Y en eso estamos, en los ensayos vemos respuestas, pero no todos los pacientes, evidentemente, por la heterogeneidad, tenemos que saber cómo podemos identificar los pacientes que se van a beneficiar. Cuando lo tengamos podremos pasar al fase tres, que es donde estadísticamente podremos demostrar que el tratamiento es mejor que el tratamiento estándar actual.

Perdona si esta pregunta es demasiado básica o directamente errónea, Joan, pero, pues, claro, no sé, me hablas de Eugene, en este caso, Liz, que está involucrado, ¿no? De de manera ordinaria en ciertas funciones y que en algunos rumores está está destacado y le da esa ventaja competitiva evolutiva darwiniana. De nuevo, desde fuera de del campo sería, bueno, pues, y no es tan fácil como tocar, ¿no? Hacer una biopsia de ese tumor y ver si tiene el IS disparado por las nubes. Y entonces ya sé que, ¿cuál es el el detalle, la dificultad en eso que parece tan obvio como?

Pues busca el que tiene el gen.

Perfecto. Eso eso eso, por supuesto, es el primer marcador, Muy bien. Por tanto, sabemos que como es un fármaco muy específico, aquellos tumores que no tienen Lyft no responden. Por tanto, ya podemos seleccionar una parte de los tumores. Pero, como siempre, la biología, en este caso, el cáncer es más complejo.

¿Por qué? Porque necesitas otra cosa, que es Lyft, y lo que sería la diana del Lyft. Tienes que tener el sistema inmune de una manera que pueda ser que pueda ser regulable por Lyft, para explicarlo. Por ejemplo, una de las cosas que estamos estudiando ahora es que Lyft tiene un papel importantísimo en macrófagos. Son los macrófagos que realmente generan esa inmunosupresión de la que te hablaba.

Por tanto, tienes que tener Lyft, pero tienes que tener macrófagos y unos macrófagos especiales. Por ahí estamos lidiando. Y otro de los problemas que tenemos en cáncer y en muchas enfermedades es redundancia. En algunos tumores, los tumores tienen varios escudos. Es como si realmente quisieran protegerse al máximo.

Le quitas uno, pero te queda otro. Y entonces, a pesar de que ese ese escudo estaba haciendo una función, la otra le permite al tumor seguir adelante. Por tanto, es otra de las líneas que estamos investigando, que puede ser que esté funcionando cuando no tienes Lyft. Que tiene una una derivada también un poco problemática, que es, hay tumores que tienen Lyft nada más, le quitas Lyft, tienes un efecto antitumoral, pero luego, otra vez, a través de la evolución del tumor, buscando mecanismos de resistencia, generan otro otro escudo que es diferente y, por tanto, tenemos resistencia al tratamiento y en nuestro argot llamamos relax, o sea, recurrencia.

Te voy a hacer una versión de la pregunta que te hacía antes, que me doy cuenta que es que es muy bruta, pero nos sirve para jugar a la a lo básico. Oye, y y Joan, ¿y por qué no? Ya que desde hace un tiempo largo, pocas veces los fármacos se aplican aislados, sino que normalmente hablamos de cócteles, creo que es un término bastante familiar para mucha gente por el tratamiento del VIH SIDA, ¿no? Que se ha se ha revolucionado gracias a que no se lucha con un fármaco, sino con muchos fármacos al tiempo que suprimen en la manera de lo posible el virus. Un una aproximación así al cáncer, Sé que se trabaja, pero por otra vez exagerártelo.

¿Por qué no un paciente que tiene un tumor ya detectado, no se le da un cóctel con prácticamente todo lo que hay en en la farmacia, en la despensa, para asegurarse que no hay ese escape evolutivo de del tumor. ¿Cuál es cuál es el el el contrapeso a esta estrategia, por lo demás absurda, que tendrá?

Bueno, número uno, toda la razón, la combinación de fármacos es la manera de intentar atacar el el cáncer. Por dos motivos. Uno, precisamente lo que te decía antes, ¿no? La redundancia la puedes evitar si realmente tienes, conoces los dos escudos o tres o cuatro, y los atacas a la vez. Pero luego está otro otro tema, que es la heterogeneidad intratumoral.

La complejidad se es aún mayor porque hay células que tienen una manera de de, por ejemplo, protegerse y otras que tienen otra. El cáncer lo tienes que imaginar como un, o el tumor, como un mosaico de células diferentes, que además cambian con el tiempo. Entonces, por eso la combinación es una manera muy interesante. Por eso, y déjame disgresar, irme a otro lado, el sistema inmune es una de las maneras mejores para tratar el el tumor, porque el sistema inmune no le importa demasiado que sea heterogéneo, simplemente sí es diferente a lo normal, por tanto, es una manera de actuar. El problema son los escudos.

Me dices, oye, pues vamos a combinar con todo. Bueno, aquí tenemos la toxicidad porque, claro, tú estás afectando diferentes procesos que pueden dar beneficio al cáncer, pero tenemos que estar seguros que no sean importantes para las células normales. Entonces, combinaciones, lo primero que hay que mirar es la toxicidad, y luego hay que hacerlas de manera racional. Puede ser que estés combinando fármacos que, a lo mejor, juntos no vayan tan bien o incluso vayan peor. Por tanto, esto es una, precisamente lo que siempre digo, y esto me me importa, me interesaría mucho que quedara claro.

Tenemos que conocer el enemigo. ¿Qué significa eso? Tenemos que hacer investigación, tenemos que realmente, de manera científica, entender enemigo, en este caso el tumor, y gracias a ese a ese conocimiento, diseñar tratamientos racionales que pueden ser combinatorios, pero sabiendo exactamente cómo es. Ir a ciegas tiene un problema, y es que, a lo mejor, sí que salta algo, pero la verdad, la probabilidad de que funcione es baja, y en el camino, pues tienes muchos pacientes que están en ensayos clínicos de manera innecesaria y sufriendo por por todo este proceso. Por tanto, y fundamentar la la ciencia y la investigación para el desarrollo de Pharmax.

Y Joan, ya para terminar, reitero que estamos teniendo esta conversación en en mayo de dos mil veinticuatro, Dime con la bola de cristal, ¿qué qué cabe esperar en los próximos meses o qué te gustaría que sucediera en los próximos meses en esta historia del EF que nos estabas contando? ¿Qué puede pasar de aquí al mayo de dos mil veinte?

Bueno, nosotros ahora, de manera muy muy importante estamos buscando esos marcadores, esa manera de poder predecir las respuestas que estamos observando, cuáles son los pacientes. De manera que cuando diseñamos el nuevo ensayo clínico, ya vamos a a a tratar solamente aquellos pacientes en donde Lyft tenga un papel anti tumoral y, por tanto, el bloqueante funcione. Por tanto, eso para nosotros es es fundamental, con eso ya pasaremos al ensayo fase tres. Pero, a la vez, y esto pasa mucho en ciencia, mientras estás estudiando cuáles son esos marcadores, qué características tienes el tiene el tumor, te das cuenta que hay otras dianas terapéuticas, otros factores que son importantes, otros escudos, por ejemplo. Por tanto, y eso lo hemos encontrado, hemos encontrado a otros escudos que dices, oye, estos también se pueden ser importantes, y por tanto, lo que queremos es generar nuevos fármacos para actuar contra esos esos escudos, que a lo mejor los utilizaremos en combinación con Antilyf, todavía no lo sé, pero que serán otras herramientas, otras armas en nuestro arsenal para realmente actuar contra el cáncer.

Qué bien, Joan. Pues ojalá ojalá salga salga muy bien todo esto. Muchísimas gracias otra vez por tu generosidad, no solo en nuestros en los biotox y en ciencia contra el cáncer, sino también por hacer este este extra. Seguro que nos vemos pronto en en una siguiente. Será un placer.

Perfecto. Muchas gracias.